5 Los
laberintos
del ADN

• Mayana Zatz es profesora titular de genética del Instituto de Biociencias de la “Universidade de São Paulo” (USP), donde también actuó como decana pro-rectora de Investigación. Obtuvo graduación y posgrado en ciencias biológicas (biología genética) y doctorado en genética en la misma universidad, además de posdoctorado en genética humana y médica obtenido en la Universidad de California. Es coordinadora del “Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-Tronco” y del “Instituto Nacional de Células-Tronco en enfermedades genéticas”. Publicó centenas de artículos científicos, fue columnista de la revista Veja e integró el cuerpo de revisores de la revista Science. Es autora del libro “GenÉTICA: Escolhas que nossos avós não faziam” (Globo, 2011).
  
  Eliana M. Beluzzo Dessen es profesora del Departamento de Genética y Biología Evolutiva en el “Instituto de Biociências” de la Universidad de São Paulo (USP) y coordinadora del área de difusión del “Centro de Pesquisa sobre el Genoma Humano e Células-Tronco”. Graduada en ciencias biológicas en la USP, obtuvo el posgrado y el doctorado en Genética en el “Instituto de Biociencias” de la misma universidad. Es coordinadora de educación/difusión del “Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-Tronco”. Actúa en diversos proyectos cuyo objetivo es desarrollar nuevas metodologías facilitadoras de la enseñanza de la genética tanto en la universidad como en las escuelas preparatorias de acceso a la universidad y en la educación continuada de los profesores de biología de escuelas públicas. Es editora de la revista “Genética na Escola”.

¿Le gustaría saber todo lo que está escrito en su ADN? ¿Testear cuáles son las enfermedades genéticas que pueden afectar su salud y quizá, en el futuro, determinen su tiempo de vida? ¿Y escoger cuáles genes preferiría transmitir a su hijo y cuáles deberían ser retirados del mapa?

¿Qué haría si descifrase las informaciones contenidas en su genoma?

Todos los días, los genetistas trabajan sobre la tenue línea del equilibrio: si no osan lo suficiente, no acceden a los nuevos campos de la ciencia vislumbrados a partir de la secuenciación del ADN; si osan demás, superan los límites de la ética.

Diferentemente de los resultados encontrados en exámenes clínicos, como los que miden la tasa de colesterol o de glucosa en la sangre, las alteraciones encontradas en un test de ADN no se modifican. Son marcas para toda la vida. Así, el resultado de un examen genético puede causar un gran impacto en nuestra vida, afectando relaciones familiares y decisiones sobre reproducción. Antes de divulgar un diagnóstico o anunciar una condición genética, por lo tanto, es fundamental discutir las implicaciones de ese saber, el porqué de querer saber el resultado, qué se hará con las informaciones obtenidas.

Para eso es necesario considerar, en primer lugar, cuáles de nuestras características dependen de nuestros genes y cuáles del ambiente. Para algunas, los genes son determinantes, o sea, no sufren influencia del ambiente (la definición del grupo sanguíneo, por ejemplo). Para otras, el ambiente es determinante (la alfabetización, por ejemplo). Pero para la mayoría de las características hay una interacción entre los genes y el ambiente, activando o silenciando genes. Entender el papel de cada uno es crucial para interpretar un test genético, manipular el ambiente (por ejemplo a través de la dieta en personas con tendencia a diabetes) y, en el futuro, los genes, para alcanzar las metas deseadas.

Como dice el biólogo estadounidense Edward O. Wilson, “padre” del término “biodiversidad”, la biología no es una ciencia linear, sino tridimensional.1 Y en tres dimensiones también debe hacerse la lectura del código de la vida, el ADN. De acuerdo con el científico, “la primera dimensión es el estudio de cada especie en todos los niveles de organización biológica: de la célula a los organismos, de las poblaciones al ecosistema. La segunda dimensión es la diversidad de todas las especies de la biosfera. Y la tercera dimensión es la historia de cada especie, comprendiendo tanto su evolución genética como los cambios ambientales que orquestaron la evolución”.

Gran parte del futuro de la biología depende de una propuesta interdisciplinaria que nos permita viajar por esas tres dimensiones. El punto de partida no es simple, ni aun cuando se examina una célula. Diferente de una “bolsa de moléculas”, una célula es un sistema biológico en funcionamiento, tiene componentes básicos ­ como ADN, ARN y proteínas ­ y las interacciones entre esos componentes y de los mismos con el ambiente. La propiedad emergente de ese sistema biológico ­ definida a seguir ­ es la vida.

Esa consciencia de un todo mayor que la suma de las partes marca la biología del siglo XXI. Al contrario de las teorías reduccionistas del pasado, hoy emerge una biología de sistemas, cuyo objetivo es explicar cómo surgen los comportamientos complejos a partir de colecciones de componentes más simples. Tal conocimiento posibilita, a su vez, la biología sintética, cuya meta es recrear un sistema químico no natural con propiedades de sistemas vivos, incluyendo la herencia genética y la evolución.

Todos los sistemas biológicos son complejos, son como laberintos vivos, pirámides llenas de corredores, salones y secretos para descifrar. Los sistemas no son lineares y, cuando sus componentes individuales interactúan, crean propiedades y funciones denominadas emergentes. Esas propiedades solo pueden manifestarse si se observa el organismo como un todo, caso contrario sería como perderse en el laberinto tridimensional, sin percibir la pirámide.

Aún las formas más simples de vida tienen propiedades emergentes imprevisibles, presentando enigmas para la ingeniería tradicional. La comprensión del comportamiento de los sistemas biológicos, en sus varios niveles de organización, depende del estudio de las complejas interacciones dinámicas entre sus componentes. Eso pide modelos matemáticos detallados de la estructura bioquímica y biofísica de los sistemas, para experimentar simulaciones que ­ quizá ­ lleguen a las previsiones anheladas.

En 2001, se publicó el primer bosquejo del genoma humano. En 2003, dos años antes de lo previsto, Francis Collins y Craig Venter anunciaron el fin de la secuenciación del genoma humano, aunque aún haya nuevos genes siendo descubiertos. Pero, entender cómo funcionan los genes, cómo interactúan entre sí y con el ambiente, es una investigación que llevará más de cien años.

La definición de los genes que entran en funcionamiento o son silenciados, por ejemplo, depende de varios factores denominados epigenéticos que aún son objeto de muchos estudios. Ellos pueden variar de acuerdo con el tipo de célula o con la edad. Genes que se expresan en la vida embrionaria o en fases de crecimiento, por ejemplo, pueden estar silenciados en la fase adulta. La misma mutación genética puede determinar una enfermedad genética en un individuo, y en otro las condiciones para activar ese gen quizá nunca ocurran. Entender lo que protege a algunas personas de los efectos dañosos de una mutación es de gran interés porque podrá dar origen a nuevos tratamientos.

En 2001, se publicó el primer bosquejo del genoma humano. En 2003, dos años antes de lo previsto, Francis Collins y Craig Venter anunciaron el fin de la secuenciación del genoma humano, aunque aún haya nuevos genes siendo descubiertos.

Personas con la misma mutación responsable de una enfermedad genética pueden presentar cuadros clínicos totalmente diferentes y, en otra escala de tiempo, en la espiral de la evolución, ancestrales comunes dieron origen a especies muy diversas. La fuente primaria que origina la diversidad es la mutación, o sea, la alteración de la secuencia del ADN, que puede ser producida por eventos que ocurren durante la duplicación del ADN o causada por agentes mutágenos, como la radioactividad, los rayos ultravioleta (UV), drogas cancerígenas.

Sobre las nuevas secuencias, generadas por mutación, actúa la selección natural: la diversidad de las formas de vida en la Tierra se originó a partir de mutaciones seleccionadas por la mayor capacidad reproductiva en el tiempo. Del ADN de la célula original surgió la infinidad de formas de vida con las cuales compartimos la Tierra, por medio de los mecanismos de mutación y recombinación.

La dimensión temporal ­ la historia evolutiva ­ nos muestra como todos los seres vivos son, en mayor o menor grado, emparentados entre sí. Algunos porcentajes de semejanza entre las secuencias del genoma humano y de otras especies son impresionantes: tenemos 95% en común con los chimpancés, 89% con ratones; 45% con las moscas de las frutas y hasta 9% con Escherichia coli, la bacteria de nuestros intestinos.2 Esa semejanza indica un origen común de todos los seres vivos y posibilita el análisis de las divergencias de una especie para otra.

La secuenciación del genoma es una manera de “leer” el orden en que las bases (“letras”) se disponen en la molécula. Conocida la secuencia de bases ­ el mensaje contenido en la molécula ­ se inicia un largo y complejo estudio para analizar y entender su significado. Los bioinformatas utilizan computadoras y programas especiales para predecir la localización de los genes, o sea, los trechos de la secuencia correspondientes a la información para la síntesis de proteínas.

El paso siguiente es predecir la función de los genes, lo que se realiza comparando la nueva secuencia obtenida con los organismos-modelo ya estudiados. La comparación de genes de especies diferentes permite también inferir el parentesco entre esas especies, establecer las relaciones evolutivas entre ellas y determinar la importancia de los genes esenciales, conservados a través de la evolución. Tal comparación también puede hacerse entre individuos de la misma especie, pero con funciones diferentes, como insectos sociales organizados en castas, hormigas y abejas, por ejemplo.

Algunas especies llegan a constituir un superorganismo formado por organismos interdependientes, que se reúnen para cooperar en la resolución de problemas de supervivencia. La inteligencia individual de las hormigas guerreras es mínima pero, juntas forman uno de esos superorganismos. Con inteligencia colectiva, marchan por la selva, creando sus propias vías, matando y devorando todo lo que aparece en su camino. Al iniciarse la noche, las hormigas operarias se amontonan formando un escudo que protege a las larvas jóvenes y a la reina que permanecen en el centro. Al amanecer, la bola viva se deshace y el ciclo se inicia nuevamente. No hay un controlador central: la inteligencia colectiva crea patrones, usa informaciones y evoluciona. En ese caso, la secuencia de ADN de cada hormiga es la misma, pero los individuos de cada casta asumen características distintas, a partir de alteraciones epigenéticas, o sea, el ADN adquiere “marcas” y algunos genes pueden ser silenciados o activados.

Los seres humanos también conviven con una población gigantesca de microorganismos (bacterias, hongos y virus), la microbiota. Tenemos diez veces más microbios que células que ya nacen con nosotros y nos acompañan durante la vida y que también forman con nosotros un “superorganismo”. El papel de la microbiota, que influencia mucho nuestra salud, ha sido objeto de innumerables estudios. Comprender las relaciones entre la información contenida en el ADN (genotipo) y el fenotipo (característica) es un objetivo central en genética. El mayor reto está en nuestra capacidad de manipular, interpretar y traducir, en modelos predictivos, la cantidad enorme de datos generados por las nuevas tecnologías de análisis molecular (next generation sequencing). Eso requiere el desarrollo de la bioinformática y la creación de gigantescos bancos de datos.

Con el desarrollo del conocimiento y de la capacidad de analizar, la ciencia puede ir mucho más allá del diagnóstico. La experiencia de clonación de la oveja Dolly en 1996, por investigadores escoceses, demostró por primera vez que una célula adulta de mamífero podría ser reprogramada, volver a la etapa embrionaria y dar origen a una copia ­ un clon ­ de aquel animal. La gran revolución posterior a Dolly abrió camino para las investigaciones con células-troncales (CT), el futuro de la medicina regenerativa.

Células troncales adultas, encontradas en el tejido adiposo, cordón umbilical, pulpa dental y en la médula ósea, entre otros, tienen potencial para formar gordura, cartílago y hueso. Cuando son inyectadas en modelos animales, se han mostrado clínicamente benéficas por su papel inmunomodulador, disminuyendo la inflamación, mejorando la circulación sanguínea y el ambiente de los tejidos del organismo receptor.

Más aún: células adultas maduras, retiradas de humanos u otros animales, pueden ser reprogramadas para transformarse en células troncales pluripotentes inducidas (iPS). Ellas tienen la capacidad de dar origen a todos los tipos de tejidos. Son muy semejantes a las células troncales embrionarias, pero no son iguales, porque guardan “memoria” de donde fueron retiradas.

En un futuro próximo, la bioingeniería permitirá fabricar o “reparar” órganos en laboratorios. Personas con problemas cardíacos, por ejemplo, podrán tener su corazón retirado, “recauchutado” con tejidos o válvulas regenerados a partir de células troncales y, después, recolocado. Tendremos “talleres” de reparo de órganos.

En la agricultura, el mejoramiento genético de las plantas cultivadas ya es una enorme contribución a la producción de alimentos y al refuerzo de la resistencia contra adversidades climáticas, salinidad, plagas o enfermedades. La genética ahora trabaja para acelerar esos procesos, mediante marcadores moleculares, transgénicos, clonación y también genomas sintéticos.

Al manipular los genomas en ese nivel, los bioingenieros trabajan con decenas de millares de genes que componen el ADN de cada ser. En nuestro organismo, cerca de 20 mil genes permiten fabricar todas las proteínas. Sin embargo, juntos, ellos ocupan apenas 2% de la molécula de ADN humano. El resto, hasta muy recientemente, era tratado como “ADN basura”: secuencias genéticas “inútiles”, cuya función era desconocida.

Pero, al contrario, no son basura. El consorcio internacional Encode (Enciclopedia de Elementos de ADN) publicó más de treinta artículos demostrando la existencia de millones de “interruptores” en esos 98% del genoma humano. Ellos no codifican proteínas, pero sirven para encender y apagar los genes conforme el tipo de célula y la fase del desarrollo de los órganos y tejidos en que se encuentran. Componen un megapanel de control, dictando cuándo, dónde y en qué cantidades los genes deben fabricar las proteínas. Sin esos elementos reguladores de la actividad genética, nuestros 20 mil genes serían apenas fragmentos inertes.

En un futuro próximo, la bioingeniería permitirá fabricar o “reparar” órganos en laboratorios. (...) Tendremos “talleres” para reparar órganos.

Como vemos, el conocimiento puede dar saltos y presentarnos claves inesperadas para descifrar los secretos de las funciones biológicas. Con ese hecho deberíamos sentirnos más humildes: aunque sepamos mucho sobre el código de la vida, eso solo nos da una pálida idea de las infinitas posibilidades para hacer frente a los laberintos del ADN.

• [1] Edward O. Wilson, “Systematics and the Future of Biology”, Proc Natl Acad Sci, vol. 102, sup. 1, 2005, p. 6520-6521. (Este trabalho é resultante do Colóquio Arthur M. Sackler da National Academy of Sciences, “Systematics and the Origin of Species: On Ernst Mayr’s 100th Anniversary”, ocorrido em 16-18 dez 2004, no Arnold and Mabel Beckman Center of the National Academies of Science and Engineering in Irvine, CA.)